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痛风和脂肪储备

痛风本来应该叫做尿酸病,因为它的核心问题就是体内尿酸过高导致器官炎症。欧洲把通风叫gout,源于拉丁文的gutta,原意是“滴”,因为古希腊医学用体液平衡解释疾病。按照体液学说,痛风是因为“恶性液滴出现在关节内部”。中文医学文献用“痛风”一名是沿袭中文古籍,而古代中医把它叫痛风,是因为古人觉得关节痛似乎总是在起风降温的时候发作,而且疼痛部位不像心口痛这么固定,而是会在各关节间游走,略如风一般飘渺,就猜想关节痛是风里面卷带的某种邪气导致的,是谓中了风邪。根据这种古代原理,这个以关节肿痛为主要特征的疾病就得名痛风。

现在我们知道痛风的原因是血液里尿酸太高。尿酸过多不能充分溶解,就会凝结成晶体。说到晶体这词我们一般是联想到美丽的水晶石,但是血液里有过多的尿酸晶体就不是好事,它会让关节出现炎症,让人疼痛难忍,甚至让忽必烈不能上马指挥战事。而且尿酸晶体不光是引起关节炎,它还能导致肥胖,糖尿病,心脏病,肝肾损害。这就不光是疼痛不适了,这是要折寿的。

尿酸需要从尿里排出,这事本来所有哺乳动物都一样。但是除了灵长类,别的哺乳类大多没有痛风问题。因为它们身体里有一种酶,叫做尿酸氧化酶。这种酶能把尿酸氧化分解成尿囊素,然后顺利的随着尿液排出。所以别的哺乳动物都不会出现血液里尿酸过多的情况。

这个尿酸氧化酶,是从细菌的年代开始就有,然后在进化链里代代相传,鱼类,鸟类,爬行类,就这么一直传承。可是传到猿猴的时候,主管生产这个酶的基因,却开始出现越来越多的问题,最后这段基因就变成了一个废品,再也不能生产尿酸氧化酶。也就是说,两千万年前出现的猿类,其实就已经具有患痛风的生理基础。可惜猿类不会写病历,不然我们很可能看到资料记载,那时候就已经有猿猴为痛风所苦,以至于不能在树枝之间矫健攀缘,只能到地面吃一些灌木上的浆果。

曾经有一些人说痛风是帝王病。这应该是因为观察不全面,忽略了其他的因素。比如富人的生活方式和饮食结构容易诱发痛风症状。基因研究看到的结果,痛风不是什么帝王特有的病,倒是可以说是人猿总科(包括人类)共有的病。这病与其叫做帝王病,不如叫做猿病。等到猿类披荆斩棘演变成人类的时候,猿类身上这个已经成为废品的尿酸氧化酶基因,也就一同遗传给了人类。

没有尿酸氧化酶,我们就不能有效分解身体里的尿酸,结果就是我们人类血液里的尿酸比别的哺乳类高3-10倍。这样的尿酸浓度很高,但通常我们的肾脏还是能对付,能及时把这些尿酸排出体外。所以大多数人还是不会患上痛风。但这么高浓度的尿酸,毕竟已经处于边缘状态,如果有个风吹草动,让血液里的尿酸浓度再增高一点,就笃定要出问题。

嘌呤代谢障碍就是这样的一个风吹草动。

嘌呤是新陈代谢的一个中间产物。这东西也需要被酶分解成小分子产物,然后从肾脏排出体外。如果嘌呤不能及时分解排出,就会在体内演变成尿酸。这就会惹麻烦。我们人类体内的尿酸本来就已经高到了临界值,怕的就是最后一根稻草。嘌呤代谢一出问题,就成了这根压倒骆驼的稻草。于是人就会犯痛风病。

那么当初猿类身体里的那种合成尿酸氧化酶基因,为什么会质量不断恶化,以至于最后完全失去功效?猿类能进化成人类,那应该说是对自然环境适应得最好的一支生物了。怎么这件事情上会有这么反智的变化?

其实这未必是反智,而只是人类先祖在适应环境的时候不得已作出的一个进化交易。

根据考古资料看,可能发生的事件之一,跟当时的水果供应有关。因为那时候没有超市,猿猴们吃的水果都来自天然,就是直接从树上摘。这种食物来源的重大缺陷就是对气候非常依赖。如果气候出现巨变,猿猴们的生活道路就会跟着发生巨变。而古猿类体内的尿酸氧化酶水平下降最厉害的时候,刚好是地球气候在经历一次大降温。在这之前,猿类居住的地方,就是非洲,气候如同天堂,四季如春,各种水果终年不断,所以那时的猿猴们是无忧无虑的生活在花果山里,每天活动以娱乐为主,玩累了抬手从树上摘几个果子吃就解决了温饱问题。但是那次全球气温大幅度下降,事情就发生了变化。虽然夏季还是有足够的水果产量,但是到了冬季就不行了。朔风一起,天寒地冻,苍茫大地,唯有荒草。大批猿猴就直接饿死。有一些没饿死的。这是那些比较胖的猿猴。用学术语言表达,就是体内脂肪储存比较丰富的伙伴们。

也就是说,那场地球大降温的灾变里,如果有哪只猴子有一种基因,能够促进体内脂肪的生产,于是在夏季有吃食的时候奋力积攒肥膘,等冬季到来的时候它就能靠这片肥膘挺过去。而那些身形苗条的猴子,夏天展示完身段之后,冬天到来之际就跟水果一起逝去了。

那么,什么样的猴子比较善于积攒肥膘?

说起来有些出人意表:尿酸就有这个功能。

猿猴吃的是水果。吃水果就要分解果糖。分解果糖会产生尿酸。尿酸这东西虽然会导致痛风,但是也有个很奇妙的副作用:它能促进脂肪合成。结果就是:身体里尿酸多的猴子,比较容易长膘。

这一来,是非标准发生了重大翻转。我们曾经觉得,人猿进化史上把尿酸氧化酶弄丢了,着实可惜,因为那会让后代承受痛风的苦楚。现在因为这个肥膘需求论,尿酸氧化酶却变成了一种有害物质。

为什么这么说?因为尿酸氧化酶分解尿酸。

这就是说,如果尿酸氧化酶多,尿酸就少,尿酸少了,就不容易存储脂肪,于是不利于过冬。

我们元祖的元祖,那些为了如何过冬而犯愁的猿猴们,现在就面临一个艰难的抉择。如果牺牲掉尿酸氧化酶,尿酸不能分解,血液里的尿酸就增多,而这就容易得痛风。但是如果留着尿酸氧化酶,体内尿酸都被分解了,这就很难积攒脂肪。在万木凋零的寒冬里,没有充足的肥膘,存活下来的希望就非常渺茫。

对于古猿来说,活着比什么都好。为了能熬过冬天,它们选择了痛风。

当然,这个是诗意的表达方法。实际上这个选择不是由它们自己做出来的,是苍天做出来的。那些体内尿酸氧化酶正常的猿猴,体内尿酸都给分解了,结果肥膘不够多,冬天就给饿死了。碰巧里面有几只猴子,因为基因突变,体内尿酸氧化酶功效不足,结果就是不能及时分解尿酸。这本来是个病,可是这个病的副产品是肥膘增多,于是下一个冬天到来的时候它们顺利过关,于是它们的这种病理基因就流传了下来,结果后世的猿类就只剩下了这种尿酸氧化酶基因有缺陷的品种。

从进化史来看,当年猿类老祖先舍弃尿酸氧化酶,是因为时局艰难,为了养膘不得已而为之。现在在大多数国家,食物来源不至于是大问题,所以为了长膘而摒弃尿酸氧化酶,其实没有必要了。当然,在所有人类的身体里,生产尿酸氧化酶的那个基因已经成了废品,我们自己是不能继续生产这种酶。那么咱能不能依靠外援,从别的地方找到这种酶,然后把它送进人的身体里,用这个方法来治疗痛风,就像用胰岛素来治疗糖尿病一样?

是有医药公司尝试。大概是受胰岛素研究历程的启发,研究人员最早是用猪的尿酸氧化酶来给人注射,但是因为酶是蛋白质,而人体的免疫系统认一个死理:只要不是我主人身上的蛋白质,都是危险物质,都要消灭。所以猪身上取来的尿酸氧化酶,进入人体就会被免疫系统攻击。这不但会毁掉这个酶的作用,还会带来别的炎症反应。

后来的改进是用狒狒的和猪的基因重组。这样产生的尿酸氧化酶,因为狒狒基因片段的作用,酶的分子结构比较接近人类,而因为也保留了猪的基因片段,所以酶的功效也还比较强(因为这个基因的历史演化过程,离猿类越近的生物,这种酶的作用就越弱。所以狒狒的这个基因片段虽然比较接近人类,可是它产生的酶,功效却不如猪体内的这种酶)。

这种基因重组方法确实有效。这样研制出来的药物,Pegloticase,2010年在美国得到FDA批准投入临床使用。2013年在欧洲也得到了批准。

因为我们现在知道这种酶是越古老的就效果越强,所以有些科学家觉得我们应该可以更上一层楼,利用基因工程技术,研发出比Pegloticase更强效的药物。美国乔治亚大学的高歇尔(Eric Gaucher)正在做这种尝试。高歇尔实验室的人从各种哺乳类动物身上提取出这种酶的基因,比较它们的基因密码,以此反推出九千万年前的上古时代,哺乳类刚刚开始出现的时候,也就是这种酶的作用应该是最强的时候,它的基因应该是什么样的,然后用基因工程技术人工合成了这种酶的上古版本。初步试验证明,它的分解能力确实比当前任何生物体内的这种酶都强。

很意外的一点是,分子结构分析发现,这种上古酶的结构其实比狒狒的这种酶更接近人类酶的结构,所以有可能在用到人类身上的时候,排异反应会更轻。

不过,现代药物研究的过程是很缓慢的。以往的教训使FDA对药物审批的态度极其苛刻。Pegloticase从开始研究到获得FDA的批准,足足等了17年。高歇尔的这个新药,还要经过各个阶段的动物和临床试验,才能有足够数据说明它是不是真正有效,是不是足够安全,于是才能让FDA决定它是不是可以用于人体。

现代药物的开发周期平均是八年。如果高歇尔的这个新药需要八年来研制,应该不算意外。

 

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Replies, comments and Discussions:

  • 工作学习 / 科技杂谈 / 痛风和脂肪储备 +4
    • 这么严谨的话题,我居然看乐了 - "而那些身形苗条的猴子,夏天展示完身段之后,冬天到来之际就跟水果一起逝去了。"
      • 我也是:D
    • 求减肥篇。谢谢。
      • 同求同谢~~~~ +1
    • 好像通风是遗传的 +1
      • 准确地说是有遗传因素,但后天环境因素影响也很大。某些饮食习惯很可能促发此病 +1
    • 谢谢您这么专业的解释!上次有同学痛风才知道这个病,好像说喝了啤酒容易复发,发作起来行动都受影响。我觉得自己可能也有这毛病,要不怎么越来越喜欢冬天~不知道买这药吃吃如何。
      • 你每年体检的时候应该都有血尿酸这一项吧。通风发作就是俗称的“大骨结”病,骨节部分会变大,而且疼,严重的都不能打弯了。得病后不要喝酒吃内脏吃海鲜吃豆腐,少吃肉,多吃菜(焯一下)。药物的话常用的“秋水仙素”,但是伤肝肾。大骨结是不可逆的,除非手术。
        • 你也是个人才,年纪青青什么都精通,佩服!
          • 年纪青青?
            我猜拉拉有 45 了。
            • 记得Ta 好像说过 Ta 25 岁
              • 如果 25,娃恁大了,肯定早恋!
              • 对!永远25岁:))
              • 他皮肤好!
          • 我也是几年前被大夫吓唬说是可能得痛风,查了好多的资料。现在发现,还是发胖最可拍:D
            • 嗯,痛风是暂时的,发胖是 life time 的。 +1
        • 指标都合格。以前有小关节痛,现在好像没有了。
    • 科学技术是双刃剑,体内的酶也是,如果能在体内微调尿酸氧化酶,让它生成的刚刚好-即够攒膘,又够分解尿酸多好。
    • 老苦这种认真的求知态度,应该曾经是个好医生吧。
      • 医生写东西都很厉害,比如那个冯唐。
        • 我见过的医生只是写病历和处方厉害,基本看不懂 :D +1
      • 是个人才。
    • “而那些身形苗条的猴子,夏天展示完身段之后,冬天到来之际就跟水果一起逝去了。“looool
      好文!我妈也有痛风,回头让她也看看你这篇。不过对“等到猿类披荆斩棘演变成人类的时候”这句我有不同看法。:)
      • 嘿嘿不是学术文章,表述就比较随意了
      • 从这里也可以看出,人是猴子变的。看来吴承恩才是进化论的奠基人。
        • 吴承恩那说认识猴变的了?他只是说猴是石头变的 +1
    • 这篇真好。准备转发给长期受痛风困扰的亲戚看。 +1
      • 这只是介绍痛风病理演化机制的一个新发现,对病人的具体指导意义不大。疾病极少是单一因素导致,对病程有影响的因素就更多,所以有病不要依靠网文找办法。还是去看医生才是正解
        • 老病号当然肯定一直是遵医嘱的。不过你的文章肯定让他能对这病的成因有个认识,很有趣啊~谢谢
    • 谢谢科普。有个问题:食物对痛风有影响吗?据说海鲜啤酒会引起痛风。
      • 多数研究认为食物跟通风有一定关联,但结论并非绝对肯定。还是那句话:治病不要依靠网文和亲友传说。看医生才是正解
      • 是的! 一喝啤酒过两三天就必然发作! 其他食物没什么问题...当然,这也是因人而异的.
    • 我就问一个问题
      分成两个 parts。

      Part 1 -- "苍天“ 是哪一位?
      Part 2 -- FDA 的审核都是在 FDA 内部进行的吗?还是和其他 domestic health organizations 共同协作?

      谢谢。
      • 1)“苍天”是“自然选择”的诗意表达。2)FDA自卑行业专家。1953年以前,FDA没有最后决断权,政客可以对他们施压。反应停事件之后,FDA可以独立做出裁决。
        • FDA自卑行业专家 -> FDA自备行业专家
          • 我曾经尝试看过FDA转基因三文鱼的文档,看半天也找不到无害证据,非常繁琐晦涩,请问他们是故意糊弄民众吗?还有需要第三方独立机构验证还是生产单位说什么就是什么?
            • FDA自己不做研究,只是根据学术机构的研究结果做判断。要看研究结果就需要到学术研究机构去查资料了。比如NIH的:->
    • 我一直在取笑怎么也吃不胖的老婆,说她本应该是进化中的废品的,没想到不知怎么蒙混过关了,赶上了这么个好时候。
      • 苍天给了您个 exception,要不您就打光棍了。 +1
    • 那用鱼的酶是不是更厉害?
      • 还是需要在哺乳类的范畴,不然种系差异太远,容易导致排异
        • 这不是有看着很相近的狒狒比原始哺乳动物还容易排异的例子吗?
          • 所以我说大家都觉得很意外——也就是说那是个例外 :-)
    • 深入简出,妙趣横生!
    • 苦医生啥时候跨界编剧战线?如此知识渊源又妙笔生花,必能出精品神剧!现在连法医小说都翻拍电视剧了,那活人哪能没故事造啊?
    • 我喜欢古生物学,
      我觉得这个分析研究应该非常准确,准确归准确,但治病还是很难得,具体说是人类基因工程太复杂,努力更改一点对全局的影响还是小,这就是目前医学的发展局限,所以攻克的大病很少。我这江湖上的方案就是锻炼肾脏,修补肾脏,尤其我看到骨头节问题,腿脚易崴的问题,都可以通过补肾得到很好的修复。
    • 好文笔。不过其它动物的尿酸氧化梅咋没在进化过程中消失呢?都是得过冬的吧? +1
      • 应该是因为寒冬对果树的影响最大吧
        • 我认为最新的研究应该考虑盐的影响分化后和猿的对比,后天因素对人类的影响已经变化了许多 +1
        • 这个因为果树冻死了所以猴子只能变胖过冬了是有坚实的证据了,还是猜测?如果果树都冻死了,那么第二年再胖也过不去了啊,而且松鼠都知道储存食物过冬,难道猴子只能把食物存肚子里? +1
          • 当然只能是猜测,是根据基因演化加上地理、气候等环境变化的历史资料做出的推测
    • 上网查了一下,Pegloticase这个药不是治痛风的普通药,只有其他治疗方法无效才考虑使用,而且副作用很大.
    • 来晚了,想问的问题楼上都问了。还有个问题就是为什么得痛风的男性比女性多,这个有过统计学上的探讨吗?
      • 百度说: "女性体内雌激素能促进尿酸排泄."
      • 男性容易肾亏,也是这个原因男性寿命平均比女性少好几年
      • 在动植物进化过程中,为了更好的繁衍延续后代自然选择让怀胎的母体有了更强的抵抗能力,这就是女性的雌性激素起到了更好的天然保护作用。
      • 楼上已经有回答。女性的性激素促进排出尿素,所以女性较少患痛风,育龄期差异更明显。男性比女性发病率高5-10倍
        • 所以女的容易减肥?
          • 影响人体功能的因素很多,
            通常情况下,单一因素不足以影响大局。尿素确实能促进脂肪合成,但影响脂肪合成的还有很多其他因素,比如雌激素、皮质醇、胰岛素感受性等等。我文章里介绍的这个理论,可能发生的前提是1)面临极端条件,2)其他因素均等,3)尿素水平有显著差异。这种情况下,尿素会有可能让一些个体得到生存优势
            • 我最近各个关节都疼痛,一些有点肿了,查了尿酸,说正常。也不知道具体的,估计就是关节炎,年纪大了。